Tâche 2 : Biomarqueurs prédictifs de la réponse à une thérapeutique adjuvante aux antipsychotiques

I. Recherche de marqueurs prédictifs de la réponse à la Stimulation Magnétique Transcrânienne répétitive (projet MAINSTIM)

MAINSTIM est une étude portée par le CHU de Caen-Normandie financée par le ministère de la santé et de la prévention grâce à un PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique) national. Le but est d'évaluer l'efficacité du traitement par Stimulation Magnétique Transcrânienne répétitive (rTMS) à haute fréquence guidé par neuronavigation dans les Hallucinations Auditives Verbales (HAV) de patients souffrant de schizophrénie. Il s'agit d'une étude en double aveugle, randomisée et multicentrique impliquant 11 centres hospitaliers en France dont le CHU de Caen et le CH du Rouvray à Sotteville-lès-Rouen.

La Stimulation Magnétique Transcrânienne répétitive (rTMS) est une technique de stimulation cérébrale qui consiste à créer un champ magnétique sur le scalp dans le but de former un courant électrique qui se propagera de cellules en cellules au sein des cellules nerveuses. Cette technique est indolore pour les patients. L’équipe spécialiste de la schizophrénie de Caen, sous la direction du Pr Dollfus, pratique ce type de traitement depuis de nombreuses années, notamment dans le cas du traitement des symptômes dits "négatifs" de la schizophrénie, e.g., les difficulté à communiquer (alogie), à ressentir du plaisir (anhédonie) ou le manque d'énergie et de motivation (aboulie). L'équipe a déjà démontré une efficacité du traitement par rTMS haute fréquence (20 stimulations par seconde) sur les hallucinations auditives au 14ème jour sans toutefois que cette efficacité ne se maintienne dans le temps.

Ainsi, le caractère novateur de l’étude MAINSTIM réside dans l’utilisation d’un procédé de neuronavigation permettant de cibler de manière précise la région cérébrale à stimuler, dans l’utilisation de hautes fréquences (20 Hz), et par l’adjonction de séances d’entretien pendant 4 mois, l’objectif étant de maintenir le plus longtemps possible l’efficacité du traitement.

Il s’agit d’une étude multicentrique impliquant 11 centres hospitaliers en France dont le CHU de Caen et le CH du Rouvray à Sotteville-lès-Rouen. Le comité d’éthique et l’ANSM ayant donné leur accord, les inclusions des participants ont débuté en 2023 (un objectif de 120 patients inclus dans l'étude est visé).

Un objectif secondaire de MAINSTIM concerne l'évaluation de l'efficacité de la rTMS sur la base d'une auto-évaluation du patient grâce à une autoévaluation des hallucinations auditives verbales (SAVH) via un dispositif numérique (MIMO). L'application MIMO a été développé par l'entreprise forlabs (cliquez ici pour en savoir plus sur l'appli) et a donné lieu à une publication dans le journal à comité de lecture European Psychiatry.

L'étude de validation de MAINSTIM est achevée et un article soumis à un journal à comité de lecture est en cours de révision.

Cliquez ici pour en savoir plus sur l'étude (en anglais).

II. Recherche de marqueurs prédictifs de réponse thérapeutique à l’électroconvulsivothérapie dans la schizophrénie résistante

Entre 10 et 30% des patients souffrant de schizophrénie sont résistants aux traitements anti-psychotiques. La clozapine demeure à ce jour le traitement le plus efficace avec une réponse partielle dans 40 à 70% des cas pour ces patients dit "ultra-résistants". Une solution envisagée pour traiter les patients ultra-résistants est l'augmentation de la dose de clozapine associée à de l'électroconvulsivothérapie (ECT). L'ECT est un traitement par chocs électriques administrés sous anesthésie à l'aide d'électrodes placées sur le crâne.

Ce projet de recherche fait partie du projet du groupe SURECT ayant bénéficié d'un fincancement PHRC national. L'objectif est de comparer l'efficacité et la tolérance de deux protocoles d'association d'ECT et de clozapine chez des patients ultra-résistants (un objectif de 64 patients inclus dans l'étude est visé) :

• dans un protocole court de 6 mois avec 20 sessions d'ECT
• dans un protocole long de 12 mois avec 40 sessions d'ECT

L'étude est toujours en cours, environ 30 patients ont été inclus.

Cliquez ici pour en savoir plus sur l'étude (en anglais).

III. Recherche de marqueurs prédictifs de la réponse à l’activité physique adaptée (projet PEPSY)

Il a déjà été montré que les programmes d’activité physique régulière peuvent avoir des effets bénéfiques à la fois sur la santé physique et mentale des patients atteints de schizophrénies qui présentent des risques plus élevés de développer des maladies métaboliques et cardio-vasculaires du fait d'un mode de vie sédentaire. L’activité physique impacte en effet de façon positive sur la réduction du poids et du risque cardio-métabolique, ainsi que sur la réduction des symptômes négatifs, cognitifs et l’amélioration du bien-être. Elle améliorerait la variabilité de la fréquence cardiaque, la plasticité cérébrale, et resynchroniserait les rythmes circadiens perturbés chez les patients. Plus de détails sont donnés dans cette revue de la littérature du Dr Tréhout et du Pr Dollfus (en français et en anglais).

L’étude PEPSY vise à évaluer l’efficacité d’un programme d’Activité Physique Adaptée (APA) à distance (e-APA) via l’utilisation d’une plateforme numérique en visioconférence (plateforme SAPATIC développée par l’entreprise Mooven). Elle est menée sur un groupe de 37 patients atteints de schizophrénie comparés à 25 sujets volontaires sains. Les patients ont été randomisés et affectés soit dans un groupe recevant le programme d’APA à distance soit dans un groupe recevant un programme d’éducation à la santé afin de comparer les effets de ces deux types d’interventions. Les effets de l’APA ont été évalués à la fois sur la plasticité cérébrale, sur les variables physiologiques, cognitives, sur les symptômes cliniques et sur les rythmes circadiens (alternance veille-sommeil) des patients.

Cette étude, impliquant les services de psychiatrie du CHU de Caen-Normandie et du CH du Rouvray a fait l’objet d’un financement de la région Normandie et de l’Union Européenne dans le cadre du programme opérationnel FEDER-FSE 2014-2020 (416 000€), et soutenu par la Fondation Pierre Deniker (20 000€). Ce projet implique par ailleurs une collaboration avec les entreprises Bodycap et Mooven de la région Caennaise.

L’inclusion des patients a été terminée courant 2021, les résultats ont été analysés et un premier article soumis à un journal à comité de lecture est en cours de révision.