Tâche 4 : Approche génétique dans le trouble du spectre de l’autisme (Projet REDIA)

Selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS), le diagnostic clinique d’autisme conduit à proposer une consultation de génétique. Durant la dernière décennie, des progrès considérables ont été réalisés dans l’identification des facteurs de risque génétiques dans l’autisme. En plus des gènes dits syndromiques et des gènes impactés de façon récurrente par des variations du nombre de copies (qui représentent le plus souvent des facteurs de risque), une nouvelle classe de facteurs de risque a été identifiée : les gènes intolérants aux pertes fonction dits "loss of function" (LOF), montrant un excès de mutations non présentes chez les parents (LOF de novo) dans l’autisme.

Sur une cohorte historique de patients avec Trouble du Spectre de l'Autisme (TSA) et à partir d'une liste de 270 gènes soit directement mis en cause pour la forme syndromique, soit facteur de risque (probable ou certain) de TSA, il a été montré que 20 % des patients avec autisme étaient porteurs de variants rares facteurs de risque génétique fort. Au delà de ces alterations, le but du projet de Rendement Diagnostique du séquençage d'exome dans les troubles du spectre autistique (REDIA) est d'explorer l’hypothèse que des anomalies épigénétiques altérant la méthylation de certains gènes pourrait ainsi altérer leur expression et augmenter le risque de TSA.

La détermination du niveau de méthylation des régions régulatrices des gènes impliqués dans le risque de TSA est établie à l’aide de puces de méthylation. L'étude est focalisée sur des altérations rares de ces régions et a pour but d'identifier des altérations épigénétiques de novo : de telles «épi-variations», lorsqu’elles entraînent des conséquences transcriptionnelles, sont directement des facteurs de risque de TSA.

Ces nouvelles approches de génétique moléculaire devraient permettre à une proportion non négligeable de patients avec TSA de bénéficier d’un diagnostic étiologique personnalisé de leur trouble, ouvrant dans l’avenir des pistes pour des thérapeutiques ciblées.

Le projet REDIA est fincancé par un PHRC interrégional obtenu en 2018 à son lancement. En novembre 2023 un doctorant a été recruté sur le projet grâce à un RIN (100%) afin de continuer le projet sur les effets de variants rares sur l’épissage. À l'heure actuelle, de premiers résultats de l'étude sur la cohorte historique ont été validés par les équipes de l'UMR 1245 de Rouen et un recueil d'environ 300 patients a été collecté.